CIENCIAS DE LA SALUD-Artículo Científico

EVALUACIÓN FÍSICO-MATEMÁTICA DE ARRITMIAS CARDIACAS CON TRATAMIENTO TERAPÉUTICO DE METOPROLOL A PARTIR DE LAS PROPORCIONES DE LA ENTROPÍA

PHYSICAL MATHEMATICAL EVALUATION OF CARDIAC ARRHYTHMIAS WITH THERAPEUTIC TREATMENT OF METOPROLOL BASED ON ENTROPY PROPORTIONS

Javier Rodríguez¹, Signed Prieto², Fernán Mendoza³, Nelly Velásquez⁴

¹ Director del Grupo Insight, Centro de Investigaciones Clínica del Country. Cra 79B No. 51-16 sur Int 5, Apt 102, Bogotá, D.C. Colombia, e-mail: grupoinsight2025@yahoo.es

²Investigadora Grupo Insight. Universidad Militar Nueva Granada, Centro de Investigaciones Clínica del Country, calle 45 Sur No 78i 25, Bogotá, D.C. Colombia, e-mail: grupoinsight2025@yahoo.es

³ Cardiólogo, Profesor y Director del programa de Cardiología. Universidad El Bosque, Jefe del Departamento de Cardiología, Clínica Fundación Clínica Shaio, diagonal115A No. 70C-75. Bogotá D.C., Colombia, e-mail: fernan.mendoza@shaio.org

⁴ Estudiante de Posgrado, Cardiología adultos. Universidad del Bosque, diagonal 115A No. 70C-75. Bogotá D.C., Colombia, e-mail: carinni_2@hotmail.com

Rev. U.D.C.A Act. & Div. Cient. 18(2): 301-310, Julio-Diciembre, 2015

RESUMEN

Se desarrolló una metodología de ayuda diagnóstica de la dinámica cardiaca evaluada en Holter, basada en la probabilidad y en las proporciones de la entropía Boltzmann Gibbs, cuya utilidad clínica se ha comprobado en la valoración de dinámicas normales, enfermas y en evolución. Dicha metodología fue aplicada en este trabajo, mediante un estudio ciego, en el cual, se enmascararon las conclusiones de 35 Holter, 7 normales y 28 con diagnóstico de arritmia tratada con y sin Metoprolol. Se construyeron atractores, a partir de los valores máximos y mínimos de frecuencias cardiacas y total de latidos/hora y se calcularon los valores de probabilidad, de entropía y las proporciones de la entropía de pares consecutivos de frecuencias cardiacas. Posteriormente, se determinó sensibilidad, especificidad y coeficiente Kappa, para evaluar la concordancia diagnóstica entre la metodología matemática y el diagnóstico clínico convencional. Se mostró que la metodología diferencia las dinámicas normales de las arrítmicas; los valores de sensibilidad y de especificidad fueron de 100% y el coeficiente Kappa de 1, evidenciando que es posible, además, establecer cuantitativamente el grado de agudización. El análisis de las proporciones de la entropía evidenció que el 77,77% de las dinámicas tratadas con Metoprolol tiene características matemáticas de enfermedad aguda, mostrando que la cuantificación de esos estados agudos muestra qué tan alejados se encuentran de la normalidad. Se confirmó la capacidad diagnóstica de la metodología, para diferenciar dinámicas normales y arrítmicas tratadas con y sin Metoprolol, permitiendo cuantificar la evolución de cada dinámica, hacia enfermedad aguda.

Palabras clave: Diagnóstico, probabilidad, entropía, betabloqueadores, caos.

SUMMARY

A diagnostic aid methodology of cardiac dynamics evaluated in Holter based on probability and Boltzmann Gibbs entropy ratios was developed, whose clinical usefulness has been demonstrated in the evaluation of normal, diseased and evolving dynamics. This methodology was applied in thiswork using a blinded study in which the findings of 35 Holter, 7 normal and 28 with a diagnosis of arrhythmia treated with and without Metoprolol, were masked. Attractors were constructed from the maximum and minimum heart rates, and total beats/hour, and the probability, entropy and entropy ratios of consecutive pairs of heart rates values were calculated. Subsequently, sensitivity, specificity and Kappa coefficient were calculated to evaluate the diagnostic concordance between the mathematical methodology and conventional clinical diagnosis. It was shown that the methodology difference normal dynamics from the arrhythmic ones; the sensitivity and specificity values were 100% and the Kappa coefficient was 1, showing that it is also possible to establish quantitatively the degree of sharpening. Analysis of the entropy proportions showed that 77.77% of the dynamics treated with Metoprolol have mathematical characteristics of acute illness, showing that the quantification of these acute states shows how far they are from normality. The diagnostic ability of the methodology was confirmed to differentiate normal and arrhythmic dynamics; these last one treated with or without Metoprolol, allowing to quantify the evolution of each dynamic towards acute illness.

Key words: Diagnosis, probability, entropy, beta blockers, chaos.

INTRODUCCIÓN

La teoría de los sistemas dinámicos permite evaluar el estado y la evolución de un sistema, mediante la evaluación de sus variables dinámicas en el espacio de fases. Las representaciones obtenidas en este espacio, se denominan atractores, los cuales, pueden ser predecibles o impredecibles. De ellos, se conocen tres tipos: el punto, el ciclo y el caótico (Peitgen, 1992). El estudio de la probabilidad de un evento permite establecer su posibilidad de ocurrencia dentro de un espacio muestral, que contiene todos los posibles eventos (Kolmogorov, 1956; Feynman et al . 1998). La entropía, inicialmente abordada desde la termodinámica, ha sido reinterpretada por científicos, como Carnot, en el estudio de los gases ideale; Boltzmann, en el contexto de la mecánica estadística o como Shannon, en el ámbito de la teoría de la información (Tolman, 1979; Machta, 1999; Bekenstein, 2003; Shannon, 1948).

De acuerdo a la Organización Mundial de la Salud, un 30% de todas las muertes, a nivel mundial, son causadas por las muertes por Enfermedades Cardio Vasculares (ECV), constituyéndose como principal causa de muerte en el mundo; se estima, que en 2015 morirán cerca de 20 millones de personas, como consecuencia de patologías de este tipo (OMS, 2013). Las arritmias constituyen una patología de especial interés, debido a que pueden desembocar en desenlaces mortales, dependiendo de su nivel de gravedad, al asociarse a eventos, como accidentes cerebrovasculares o paro respiratorio (Carvajal, 2006). Dentro de los medicamentos utilizados para el tratamiento de las arritmias, se encuentra el Metoprolol, que ha demostrado utilidad clínica para el tratamiento de falla cardiaca, aumentando el tiempo de sobrevida; además, se ha hallado evidencia que controla la frecuencia ventricular y mejora la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (UAE-CRES, 2011; Chatterjee et al. 2013); también, se han encontrado correlaciones con disminución de muerte súbita y de arritmias ventriculares en casos patológicos crónicos (Anh & Marine, 2004). Según investigaciones recientes, se ha estudiado el efecto del tratamiento con Metoprolol, como una terapia efectiva a largo plazo, en pacientes con IAM (Pizarro et al. 2014); asimismo, se ha evaluado la efectividad de este beta bloqueador, como protector de arritmias de sujetos normales, sometidos a la privación del sueño (Chen et al. 2013); sin embargo el uso del Metoprolol, junto con otros medicamentos, sólo sigue en estudio por sus posibles efectos secundarios (Skiba et al . 2013).

En general, el estudio de estos fenómenos, desde la perspectiva epidemiológica actual, no ha permitido desarrollar modelos que permitan establecer predicciones, a nivel individual, así como tampoco, para la detección temprana de alteraciones súbitas y agudas, que puedan ser potencialmente mortales. Con el fin de abordar este problema, se han desarrollado nuevas medidas, como el análisis de la variabilidad del ritmo cardiaco, en busca de índices, que permitan detectar cambios en la complejidad de sujetos con diagnóstico clínico normal y anormal, así como su evolución (Guillen et al. 2001); no obstante, aunque es posible establecer algunas relaciones entre variaciones de esta medida con alteraciones patológicas o intervenciones médicas específicas, su aplicabilidad clínica no ha sido claramente establecida.

En la actualidad, el estudio de la dinámica cardiaca ha usado metodologías físico-matemáticas, que han proporcionado soluciones de aplicación clínica y nuevas perspectivas, respecto a la forma de pensamiento médico tradicional. Es así, como dentro de la teoría de sistemas dinámicos se desarrolló una nueva concepción normalidad-enfermedad, donde la enfermedad es caracterizada por un comportamiento extremadamente aleatorio o muy regular y periódico y la normalidad por un comportamiento intermedio, entre estos dos estados (Goldberger et al . 2002), lo que contradice la posición tradicional, basada en la homeostasis (Guyton & Hall, 2011). Por otro lado, una metodología fundamentada en leyes probabilistas, logró evaluar la dinámica cardiaca en pacientes con diagnóstico de arritmia, encontrando que es posible detectar, de manera precoz, alteraciones leves o en evolución a la enfermedad (Rodríguez et al . 2012). Mediante una ley exponencial caótica, aplicada al estudio de diferentes tipos de arritmias, se evidenciaron diferencias cuantitativas entre dinámicas con parámetros de normalidad y aquellas que están evolucionando hacia la agudización (Rodríguez et al . 2013).

Recientemente, se desarrolló una metodología predictiva, fundamentada en las teorías de la probabilidad y la entropía, mediante la cual, se diferenció normalidad, enfermedad crónica y enfermedad aguda y evolución entre estos estados (Rodríguez, 2010). La capacidad diagnóstica de esta metodología ha sido confirmada en estudios de seguimiento de pacientes en UCI, donde las medidas de proporciones de la entropía lograron alertar estados de agudización de pacientes, aun antes de que se presentaran signos clínicos visibles, desde la forma de evaluación médica convencional, lo que fue corroborado, posteriormente, con los reportes clínicos (Rodríguez et al . 2011).

En este contexto, el propósito de esta investigación fue aplicar la metodología, previamente desarrollada, con base en la probabilidad y en la entropía (Rodríguez, 2010), en pacientes con diferentes tipos de arritmia tratadas con y sin Metoprolol, para determinar la capacidad diagnóstica de la metodología y cuantificar matemáticamente su nivel de gravedad y comparando la evaluación matemática obtenida, respecto a parámetros clínicos convencionales.

MATERIALES Y MÉTODOS

Para el estudio, se analizaron 35 estudios Holter (Tabla 1) de adultos mayores de 21 años, durante un periodo superior a 18 horas, de los cuales, 7 pertenecían a individuos normales y asintomáticos y 28 presentaban diagnóstico de arritmia, donde 18 son pacientes tratados con Metoprolol y 10 sin tratamiento, provenientes de la Fundación Clínica Abood Shaio.

Como procedimiento, se desarrolló un estudio ciego de concordancia diagnóstica, en el que se tomó la evaluación convencional del Holter, como Patrón de Oro, tanto para normalidad como para enfermedad, para lo cual, se enmascararon estas conclusiones clínicas, así como las indicaciones para la realización del Holter. Esto significa, que de toda la información reportada en el Holter, solamente se tomó en cuenta -para el estudio ciego- el diagnóstico de normalidad o de enfermedad, con el fin de determinar si el método físico-matemático permite diferenciar estos dos estados.

Para cada Holter, se tomaron los valores de las frecuencias cardiacas, mínimas, máximas y total de latidos en cada hora y se generó una simulación de secuencia de frecuencias cardiacas, que se pueden dar dentro de los rangos establecidos, de acuerdo con dicha información; para ello, se hizo uso de un algoritmo equiprobable. A continuación, se construyó un atractor en un espacio de fases; para tal fin, tanto en el eje x como en el y, se graficaron las frecuencias cardiacas, agrupadas en rangos de a cinco, de tal manera que cada punto (x,y), representa una frecuencia respecto a la siguiente en el tiempo, siguiendo la metodología desarrollada previamente (Rodríguez, 2010). Seguidamente, se calculó la probabilidad de ocupación de los pares ordenados (x,y), considerados en el estudio, respecto a la totalidad, mediante la ecuación 1 (todas las ecuaciones se encuentran en la tabla 2). Posteriormente, se calculó la entropía de cada atractor (ecuación 2), para luego evaluar las proporciones S/k (Ecuación 3).

Se definieron tres regiones (Rodríguez, 2010) en el espacio de fases, mediante las cuales, se pueden establecer comparaciones entre atractores normales y anormales, siendo posible caracterizar su evolución. Las regiones a evaluar son: Región uno: contiene todas aquellas frecuencias cardiacas normales; Región dos: comprende en su totalidad los rangos ocupados por los registros Holter normales, excluyendo los de la región uno y Región tres: se distingue por presentar valores de la frecuencia cardiaca que no son ocupados por los Holter normales, es decir, representa la región restante del mapa de retardo.

Con base en la ecuación 3, aplicada para cada región determinada, los sumandos que corresponden a probabilidades de frecuencias de ocupación del orden de unidades (1-9) fueron agrupados y sumados (ecuación 4); se procedió, del mismo modo, con las decenas (10-99), las centenas (100- 999) y los miles (1000 a 9999). Con estos valores, se calcularon las proporciones existentes de cada sumando, con respecto a la totalidad (relación S/k) y entre las partes (Centenas/Miles y Centenas/Decenas) (ecuación 5).

Con base en la metodología previamente desarrollada (Rodríguez, 2010), se evaluó si por lo menos dos de las proporciones -en cualquiera de las tres regiones- están fuera de los límites de normalidad, que es el parámetro diferenciador entre anormalidad y normalidad. Tomando como referencia los valores extremos de la normalidad, previamente definidos, a los valores de las proporciones que se encuentran por encima de estos límites, se les restó el límite superior de normalidad, mientras que los valores inferiores al valor mínimo de normalidad, serán restados de dicho valor límite. Una vez obtenido el valor de estas diferencias, se suman, según el orden de magnitud al que estén asociadas: de unidades, decenas, centenas y miles. Esta cuantificación constituye una medida objetiva y reproducible, de lo alejado que se registra una dinámica cardiaca arrítmica de una dinámica normal, pues entre mayores sean estos valores, la dinámica se considera más aguda. Los valores del orden de miles son las que tienen mayor peso, para establecer el nivel de gravedad de la dinámica y, subsiguientemente, se evalúan los valores de centenas, decenas y unidades. Así, por ejemplo, el aumento de las sumas del orden de miles corresponde a una agudización de la dinámica, que se puede manifestar clínicamente, como un IAM, por ejemplo.

Para el estudio estadístico, se desenmascararon los diagnósticos y las conclusiones clínicas y se tomó como Gold- Standard, para compararlo con la metodología matemática. Se calculó especificidad y sensibilidad, a través de una clasificación binaria, donde los verdaderos positivos (VP) corresponden al número de pacientes anormales, de acuerdo al Gold-Standard y que se encuentran dentro de los valores matemáticos correspondientes a anormalidad; falsos positivos (FP), aquellos que matemáticamente se comportan como estudios anormales y cuyo diagnóstico clínico es normal; falsos negativos (FN), los que han sido diagnosticados matemáticamente como normales, pero cuyos valores clínicos se corresponden con pacientes anormales y, finalmente verdaderos negativos (VN), definidos como el número de registros cardiacos diagnosticados clínicamente como normales y cuyos valores matemáticos también se corresponden con normalidad. La concordancia entre los valores físico-matemáticos y el diagnóstico clínico convencional, se calculó mediante el coeficiente Kappa.

RESULTADOS Y DISCUSIÓN

Este es el primer trabajo de aplicación clínica diseñado para evaluar dinámicas cardiacas normales y con alteraciones en el ritmo cardiaco tratadas con Metoprolol, a partir de las proporciones de la entropía. La metodología logró detectar alteraciones en el ritmo cardiaco con y sin tratamiento terapéutico anti-arrítmico.

De los 35 atractores evaluados (Tabla 1), 7 Holter normales sin sintomatologías o patologías previas (Figura 1); la entropía, se evidenció entre 6,49E-23 y 6,54E-23, mientras que para los 28 Holter con alteración en el ritmo cardiaco, oscilaron entre 6,19E-23 y 7,47E-23. Entre 6,23E-23 y 7,47E-23, para los Holter con tratamiento de Metoprolol (Figura 2) y entre 6,19E-23 y 7,24E-23, para las dinámicas arrítmicas sin tratamiento, con este beta bloqueador.

Los Holter normales presentaron proporciones de la entropía para la región 1, entre 0 y 1,603; para la región 2, entre 0 y 3,097 y, para la región 3, presentaron valores de 0 en todos los casos (Tabla 3). Los Holter con algún tipo de alteración en el ritmo cardiaco tratada con Metoprolol presentaron proporciones de la entropía para la región 1, entre 0 y 5,639; para la región 2, entre 0 y 4,789 y, para la región 3, entre 0 y 5,409 (Tabla 4). Para las dinámicas arrítmicas sin tratamiento con Metoprolol (Tabla 4), estos valores estuvieron entre 0 y 2,607, para la región 1; entre 0 y 4,5568, para la región dos y, para la región tres, estuvieron entre 0 y 2,7767. Se encontró que todos los Holter normales sin sintomatologías o patologías previas presentaron proporciones de la entropía dentro de los límites de normalidad, establecidos previamente (Rodríguez, 2010).

Al efectuar las restas de los valores de las proporciones que se hallaban por fuera de los límites de normalidad, respecto a dichos límites, agrupadas y sumadas de acuerdo al orden de magnitud de su frecuencia correspondiente, se evidenció que los Holter normales siempre presentan valores dentro de los límites de normalidad, por lo cual, estos valores son iguales a cero. En cambio, los Holter con diagnóstico de arritmia tratada con Metoprolol mostraron valores de Miles, entre 0 y 2,732; de Centenas, entre 0,237 y 7,667; de Decenas, entre 0 y 0,123 y, de Unidades, entre 0 y 0,008. En cuanto a la predicción físico matemática de la metodología diseñada para este tipo de estudio, las dinámicas cardiacas que expongan valores más altos en las sumas de las restas de Miles, corresponden a los estados más agudos, de acuerdo con las observaciones clínicas; en cambio, los valores menores corresponden a casos menos severos, de esta forma el 77,77% de los casos tratados con Metoprolol presentaron valores asociados a enfermedad aguda, mientras que para el grupo de dinámicas arrítmicas sin tratamiento con Metoprolol, el 30%, mostraron valores asociados a enfermedad aguda, evidenciando que se pueden encontrar dinámicas agudas, tanto en pacientes que hagan uso del medicamento como en pacientes que no, pero en el caso de los pacientes tratados con Metoprolol, la proporción de casos agudos es significativamente menor.

Por ejemplo, los pacientes M7, que representa un caso de arritmia en estudio y M10, un caso de control médico, presentaron valores en las restas de Miles, entre 2,066 y 2,732, respectivamente, valores que evidencian qué tan lejos se registran de la normalidad. En el caso del paciente M10, al cual se le hace la prueba por control médico, su dinámica cardiaca está alertando un estado de agudización.

Como resultado del análisis estadístico, se determinó que los valores para la especificidad y sensibilidad de los Holter evaluados fueron del 100%, al comparar el diagnóstico matemático con el Patrón de Oro; de la misma manera, el valor correspondiente a la concordancia entre el diagnóstico físico matemático y el diagnóstico clínico convencional, determinado mediante el coeficiente Kappa, fue igual a 1, lo que confirmaría la capacidad de la metodología para dar cuenta del estado patológico y el nivel de evolución hacia enfermedad aguda de dinámicas arrítmicas de pacientes con y sin tratamiento de Metoprolol, independientemente, de la etiología de la enfermedad, edad o factores de riesgo.

El cálculo de la entropía proporcional permite hallar el orden subyacente al atractor geométrico generado, representando la auto-organización de los valores de probabilidad de los pares de frecuencias cardiacas ordenadas, permitiendo un análisis matemático y físico de la dinámica cardiaca. Cada atractor geométrico es análogo a una ventana temporal, noción de Prigogine, quien afirma que sólo podemos tener ventanas temporales de cualquier fenómeno (Rañada, 1990). Así, los atractores son ventanas temporales en un espacio acotado y finito, que permite cuantificar los estados geométricos de las dinámicas, diferenciando normalidad, enfermedad y evolución, entre estos estados. En estudios posteriores, al evaluar diferentes momentos de la dinámica de un paciente, mediante los atractores, se podría observar la evolución de una dinámica arrítmica, bajo los efectos de tratamiento con Metoprolol u otros β-bloqueadores.

La acumulación de hechos experimentales, como base para la comprensión del funcionamiento de la naturaleza, camino abierto por Bacon (Yates, 1979), limita el conocimiento de la naturaleza a la capacidad que se tenga para hacer experimentos y, además, siempre se observan los fenómenos desde una mirada descriptiva, lo que genera clasificaciones de los hechos, pero no permite desarrollar teorías universales, que den cuenta de todos estos hechos particulares, teorías como la desarrollada por Sir Isaac Newton (Granés, 1988), la cual, a partir de inducciones físico-matemáticas, buscaba establecer relaciones matemáticas generales, que fundamentaran un orden usual del fenómeno sin necesidad de clasificaciones, sino que, a partir de la teoría, se predecían, de forma general, los fenómenos particulares, es decir, Bacon efectuaba experimentos para ver qué pasaba, mientras que Newton hacía experimentos para confirmar lo que ya sabe, desde la teoría. La metodología que se aplica en este trabajo, se basa en el método de la física teórica, en busca de generalizaciones físicas y matemáticas, que predigan todos los casos particulares; de esta forma, en este trabajo, se hicieron "experimentos", para confirmar lo que ya se sabía a la luz de la metodología matemática y es que por el orden establecido en el atractor geométrico lo que se esperaba es que las dinámicas arrítmicas ocuparan más espacio y su distribución de probabilidades de rangos de frecuencias cardiacas fuera muy diferente a una dinámica normal (Figura 1 y 2), como se pueden observar en las proporciones de la entropía.

Agradecimientos: Agradecemos a la Universidad del Bosque, especialmente, a la División de Investigaciones, por el apoyo brindado. Un agradecimiento especial a Catalina Correa y Yolanda Soracipa, investigadoras del Grupo Insight por el manejo del software y ayuda en los cálculos. De igual forma, agradecemos al Centro de Investigaciones de la Clínica del Country, por el apoyo a nuestras investigaciones. Financiación: La presente investigación fue financiada por el Fondo de investigaciones de la Universidad del Bosque, a través del proyecto PIC-2013-369. Conflicto de intereses: El manuscrito fue preparado y revisado con la participación de todos los autores, quienes declaramos que no existe ningún conflicto de intereses, que ponga en riesgo la validez de los resultados presentados.

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Recibido: Agosto 25 de 2014 Aceptado: Septiembre 10 de 2015